域和中原
战略要地，秦汉之前，居住着月氏、乌孙等游牧民族。西汉初，漠北匈奴赶走月氏，占领敦煌。汉武帝对这个地方非常看重，他之所以两次派遣张骞出使西域，为是联合西域各国共同抗击匈奴，打通通向西域道路，增进汉王朝同西域各国经济文化交流。
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张骞出使西域珍贵图像。张骞两次出使西域，第
次在公元前139—前126年，第二次出使是在公元前119—前115年，他到过大宛、康居、大月氏、大夏、安息、条支、身毒等地区。其中大宛、安息、大夏、条支以及身毒部分（西北部）都是深受希腊文化影响地区。
张骞回来之后向汉武帝报告时提到，他在大夏见到产自中国西南地区邛竹杖和蜀布，这证明以中亚巴克特利亚为中心连接西亚、南亚、东亚地区商贸网络存在。张骞之行标志着“丝绸之路”全线贯通。西域信息也随之传到内地中原，具有希腊化风格犍陀罗佛教艺术也随着丝绸之路贯通逐渐传到中原内地。这是敦煌之所以有犍陀罗艺术影响原因。
张骞出使西域，为是建立汉朝和西域各国关系。但河西地区时常有匈奴人把持和扰乱，这段通向西域路如何打通？元狩二年（公元前121）左右，霍去病第次河西之战，打败河西匈奴，敦煌与河西走廊归入西汉王朝版图。霍去病从陇西郡出发，越乌戾山，渡黄河，转战千余里，摧枯拉朽般地击溃河西地区些小国和部落。最终在皋兰山迎击匈奴，匈奴精锐全军覆没，甚至匈奴部族圣物“祭天金人”都成汉军战利品。
第次河西之战胜利后，汉武帝又命令霍去病第二次率军出击河西地区。第二次河西之战，霍去病独自率领所部骑兵深入匈奴境内两千余里，向匈奴侧背发起猛攻，再次取得决定性胜利，从此切断匈奴与羌人联系。元鼎六年（公元前111），汉武帝在河西地区先后设立四郡，加上两关，敦煌自此成为中原通西域门户和军事重镇。为巩固敦煌战略地位，当时z.府从内地移民来此定居，调遣士兵屯田戍守。西汉王朝对敦煌经营与开发，确立敦煌在历史上重要地位。
先后历经东汉王朝与曹魏政权，敦煌在较长时期内保持相对稳定，成为丝绸之路上处重要商品交易中心和粮食生产基地。中原文化在这里生根和发展，儒家思想得到传播。产生于印度佛教文化也被传到敦煌，西晋时号称“敦煌菩萨”译经大师竺法护及其弟子在此译经传教。
十六国时期，先后由前凉、后凉、南凉、北凉、西凉五个政权统治敦煌。此时中原大乱，河西地区相对太平。
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